Die heilige Agnes ist eine sehr berühmte und verehrte römische Märtyrerin: Es gibt gute Anhaltspunkte dafür, dass sie eine Märtyrerin zur Zeit von Decius oder Valerian war, auch wenn manche sie für ein Opfer der Verfolgung durch Diokletian halten.
Sie starb, als sie erst 12 Jahre alt war: Papst Damasus verweist auf einen Scheiterhaufen, in den sich die Heilige gestürzt hätte. Nach ihrem Märtyrertod wurde der Leichnam der kleinen Agnes in ein Hypogäum gelegt, das ihrer Familie gehörte, und zwar auf der linken Seite der Via Nomentana, wo es bereits eine Oberflächennekropole mit einzelnen Gräbern und Mausoleen gab.
Aus diesem ursprünglichen Hypogäum wird sich mit der Einfügung des verehrten Grabes bald ein riesiges gemeinschaftliches Katakombennetz unter der Erde entwickeln.
Besonderes Augenmerk galt dem Grab der Agnes, das zur Zeit von Papst Liberius mit Marmorplatten verziert war: Eine dieser Platten ist wahrscheinlich die, die heute im Eingangsbereich der Ehrenbasilika ausgestellt ist und ein junges Mädchen in betender Haltung zwischen zwei Tafeln mit geometrischem Motiv darstellt.
Papst Damasusalso hat sich für Agnes' Grab eingesetzt: Die Inschrift, die er der Märtyrerin gewidmet hat, ist jetzt im Treppenhaus zu sehen.
Die tiefe Verehrung, die die Römer im Laufe der Jahrhunderte für die junge Märtyrerin hegten, trug dazu bei, ihr Heiligtum mit einer Reihe von Gebäuden an der Oberfläche zu verschönern.
Nicht weit von der verehrten Grabstätte der Märtyrerin entfernt, vielleicht in einem kaiserlichen Anwesen, wurde auf Geheiß von Konstantin (oder Konstanz), der Tochter von Kaiser Konstantin und einer großen Verehrerin von Agnes, eine Basilika in Form eines römischen Zirkus mit einem Atrium gebaut.
Honorius I. ließ die heutige Basilika an der Via Nomentana errichten, die halb unterirdisch liegt und über eine majestätische Treppe zu erreichen ist; das Innere, dem ein Narthex vorgelagert ist, hat drei Schiffe, über denen eine Frauenempore verläuft.
Das Mosaik in der Apsis ist ein großartiges Zeugnis der frühmittelalterlichen römischen Mosaikkunst: Es stellt Agnes zwischen Papst Honorius, der ein Modell der Kirche in der Hand hält, und wahrscheinlich Papst Symmachus dar.